乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南

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  1 乳腺癌术后辅助全身治疗的选择乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于复发风险个体化评估与肿瘤病理分子分型及对不同治疗方案的反应性。
  乳腺癌术后复发风险的分组见表1。该表可供全面评估患者手术以后的复发风险的高低,是制定全身辅助治疗方案的重要依据。乳腺癌病理分子分型的判定见表2。乳腺癌术后辅助全身治疗的选择见表3,医生根据治疗的反应性并同时参考患者的术后复发风险选择相应治疗。
  2 乳腺癌术后辅助化疗的临床指南
  2.1 适应证
  ⑴肿瘤>2 cm。
  ⑵淋巴结阳性。
  ⑶激素受体阴性。
  ⑷HER-2阳性(对T1a以下患者目前无明确证据推荐使用辅助化疗)。
  ⑸组织学分级为3级。
  辅助化疗方案的制定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者方面的因素和患者的意愿以及化疗可能的获益和由之带来的不良反应等。免疫组化检测应该常规包括ER、PR、 HER-2和Ki-67。
  2.2 禁忌证
  ⑴妊娠期:妊娠早、中期患者,应慎重选择化疗。
  ⑵年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。
  2.3 治疗前谈话
  ⑴辅助化疗的目的是降低肿瘤复发率,提高总生存率。
  ⑵化疗的不良反应。
  ⑶年龄>70岁的患者接受化疗可能会有获益,但应慎重权衡化疗带来的利弊。
  2.4 治疗前准备
  ⑴首次化疗前应充分评估患者的脏器功能,检测方法包括血常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能;使用心脏毒性药物前应常规做心电图和(或)左室射血分数(left ventricular ejectionfraction,LVEF)测定;其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。
  ⑵育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。
  ⑶签署化疗知情同意书。
  2.5 辅助化疗方案与注意事项(化疗详细方案参见附录Ⅵ、Ⅶ)
  ⑴选择联合化疗方案,常用的有:①以蒽环类为主的方案,如CAF、A (E)C、FE100C方案 (C:环磷酰胺,A:多柔比星,E:表柔比星, F:氟尿嘧啶)。虽然吡柔比星(THP)在欧美少有大组的循证医学资料,但在我国日常临床实践中,用吡柔比星代替多柔比星也是可行的。 THP推荐剂量为40~50 mg/m2。②蒽环类与紫杉类联合方案,例如TAC(T:多西他赛)。③蒽环类与紫杉类序贯方案,例如AC→T/P(P:紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽环类的联合化疗方案,适用于老年、低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者,常用的有TC方案及CMF方案(C:环磷酰胺,M:甲氨蝶呤,F:氟尿嘧啶)。
  ⑵若无特殊情况,一般不建议减少化疗的周期数。
  ⑶在门诊病历和住院病史中应当记录患者当时的身高、体重及体表面积,并给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%,后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应,可以1次下调 20%~25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调 2次。
  ⑷辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行,化疗结束后再开始内分泌治疗,放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。
  ⑸化疗时应注意化疗药物的给药顺序,输注时间和剂量强度,严格按照药品说明和配伍禁忌使用。
  ⑹蒽环类药物有心脏毒性,使用时须评估 LVEF,至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但LVEF<45%亦或较基线下降幅度超过15%,可考虑检测肌钙蛋白cTnT,必要时应先停药并充分评估患者的心脏功能,后续治疗应慎重。
  3 乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南
  3.1 适应证
  激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者。
  3.2 治疗前谈话
  ⑴辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率,提高总生存率。
  ⑵内分泌治疗的不良反应。
  3.3 内分泌治疗与其他辅助治疗的次序
  辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用,但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。
  3.4 绝经前患者辅助内分泌治疗方案与注意事项(绝经标准详见附录Ⅷ)
  ⑴一般情况下,首选他莫昔芬20 mg/d×5 年。治疗期间注意避孕,并每半年至1年行1 次妇科检查,通过B超了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后,患者仍处于绝经前状态,部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年。目前尚无证据显示,服用他莫昔芬5年后的绝经前患者,后续应用卵巢抑制联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。
  虽然托瑞米芬在欧美少有大组的绝经前乳腺癌循证医学资料, 但在我国日常临床实践中,用托瑞米芬代替他莫昔芬也是可行的。
  ⑵卵巢去势推荐用于下列绝经前患者:① 高度风险且化疗后未导致闭经的患者,可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用,但目前尚无充分证据显示芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制将优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制;②不愿意接受辅助化疗的中度风险患者,可同时与他莫昔芬联合应用;③对他莫昔芬有禁忌者。
  ⑶卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势(GnRHa),若采用药物性卵巢去势,目前推荐的治疗时间是2~3年。
  ⑷如患者应用他莫昔芬5年后处于绝经后状态,可继续服用芳香化酶抑制剂5年,或停止用药。
  3.5 绝经后患者辅助内分泌治疗的方案及注意事项
  ⑴第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐,尤其是具备以下因素的患者:①高度复发风险患者;②对他莫昔芬有禁忌的患者;或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者;③使用他莫昔芬 20 mg/d×5年后的高度风险患者。
  ⑵芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年 (来曲唑、阿那曲唑或依西美坦),也可以在他莫昔芬治疗2~3年后再转用芳香化酶抑制剂满5 年,或直接改用芳香化酶抑制剂满5年;也可以在他莫昔芬用满5年之后再继续应用5年芳香化酶抑制剂,还可以在芳香化酶抑制剂应用2~3年后改用他莫昔芬用满5年。不同的芳香化酶抑制剂种类都可选择。
  ⑶选用他莫昔芬20 mg/d×5年,是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每半至1年行1次妇科检查,通过B超了解子宫内膜厚度。
  ⑷也可选用他莫昔芬以外的其他雌激素受体调节剂,如托瑞米芬。
  ⑸绝经前患者内分泌治疗过程中,因月经状态改变可能引起治疗调整。
  ⑹芳香化酶抑制剂和LHRH类似物可导致骨密度下降或骨质疏松,因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测,以后在药物使用过程中,每6个月监测1次骨密度。并进行T-评分 (T-Score),T-Score为<-2.5,为骨质疏松,开始使用双膦酸盐治疗;T-Score为-2.5~-1.0,为骨量减低,给予维生素D和钙片治疗,并考虑使用双膦酸盐;T-Score为>-1.0,为骨量正常,不推荐使用双膦酸盐。
  4 乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床指南
  4.1 适应证
  原发浸润灶>1.0 cm HER-2阳性时,推荐使用曲妥珠单抗;原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm 时,可考虑使用。
  ⑴HER-2阳性是指免疫组化法检测为+++,或原位杂交法(ISH)显示为阳性。
  ⑵经免疫组化检测HER-2为(++)的患者应进一步作ISH明确是否有基因扩增。
  4.2 相对禁忌证
  ⑴治疗前LVEF < 50%。
  ⑵同期正在进行蒽环类药物化疗。
  4.3 治疗前谈话
  ⑴目前多项临床研究结果显示,对于HER- 2/neu蛋白过表达或基因扩增(HER-2阳性)的乳腺癌患者,采用1年曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。
  ⑵曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂,经10 年以上的临床应用证实其不良反应少,但其中较严重的不良反应是当其与蒽环类药物联合应用会增加充血性心力衰竭的机会。
  ⑶曲妥珠单抗高昂的价格,HER-2状态确认的重要性及其检测费用。
  4.4 治疗前准备
  ⑴精确的HER-2检测。建议将浸润性乳腺癌组织的石蜡标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。
  ⑵心功能检查(心脏超声或同位素扫描,以前者应用更为普遍)。
  ⑶签署治疗知情同意书。
  4.5 治疗方案和注意事项
  ⑴曲妥珠单抗6 mg/kg (首次剂量8 mg/kg )每3 周方案,或2 mg/kg(首次剂量4 mg/kg)每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年,可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。6个月的短期疗程并未证实其疗效相当,2年的疗程未得到更佳的预后获益,故均暂不推荐。
  ⑵首次治疗后观察4~8 h。
  ⑶与蒽环类药物同期应用须慎重,但可以前后阶段序贯应用。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用(具体方案见附录Ⅵ、Ⅶ)。
  ⑷每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现 LVEF<50%或低于治疗前≥16%,应暂停治疗,并跟踪监测LVEF结果,直至恢复>50%方可继续用药。若不恢复、或继续恶化或出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。
 

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