晚期及复发乳腺癌解救性全身治疗临床指南

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  晚期乳腺癌包括复发和转移性乳腺癌,是不可治愈的疾病。治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检,尤其是孤立性病灶,以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和HER-2状态。局部治疗,如手术和放疗在初治为Ⅳ期乳腺癌中的价值还不明确。只有当全身药物治疗取得很好的疗效时,才可考虑姑息性的局部治疗,以巩固全身治疗的效果。
  1 晚期乳腺癌内分泌治疗指南
  1.1 适应证
  ⑴ E R 和( 或) PR阳性的复发或转移性乳腺癌。
  ⑵转移灶仅局限于骨或软组织。
  ⑶无症状的内脏转移。
  ⑷复发距手术时间较长,一般>2年。
  ⑸原则上内分泌治疗适合于激素受体阳性的患者,但是如果是受体不明或受体为阴性的患者,只要其临床病程发展缓慢,也可以试用内分泌治疗。
  1.2 治疗前谈话
  ⑴复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期及生存期、提高生活质量为目的,而非治愈性。因此,应优先选择毒性尽可能小的治疗方案。只要情况允许,毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。
  ⑵内分泌治疗的不良反应。
  1.3 内分泌药物
  ⑴绝经后患者的内分泌治疗包括:芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)、雌激素受体调变剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、雌激素受体下调剂(氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
  ⑵绝经前患者的内分泌治疗包括:他莫昔芬、LHRH类似物(戈舍瑞林和luprolide)、外科手术去势、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)和大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
  1.4 内分泌一线治疗的选择和注意事项
  ⑴没有接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者,他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或氟维司群都是合理的选择。
  ⑵他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。
  ⑶既往接受过抗雌激素治疗并且距抗雌激素治疗1年内复发转移的绝经后患者,芳香化酶抑制剂是首选的一线治疗。
  ⑷未接受抗雌激素治疗的绝经前患者,可选择治疗为他莫昔芬、卵巢去势、卵巢去势加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。
  1.5 内分泌解救治疗的选择及注意事项
  ⑴尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。
  ⑵他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。
  ⑶一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂(加或不加依维莫司)或氟维司群(500 mg 或250 mg);若未证实有他莫昔芬抵抗,也可选用他莫昔芬。
  ⑷ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗,随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。
  ⑸二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择,尚缺乏高水平的证据供参考。
  2 晚期乳腺癌化疗的临床指南
  2.1 适应证(具备以下1个因素即可考虑首选化疗)
  ⑴激素受体阴性。
  ⑵有症状的内脏转移。
  ⑶激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。
  ⑷年龄<35岁。
  2.2 治疗前谈话
  ⑴化疗的目的是改善生活质量,延长无进展生存期及生存期。
  ⑵化疗的不良反应。
  2.3 治疗前准备
  ⑴首次化疗前应检测血常规、肝肾功能、心电图。以后每次化疗前后应常规检测血常规, 使用蒽环类药物者还须检查心电图或 LVEF。心脏或肝肾功能异常者需监测血常规、心电图、LVEF或肝肾功能。
  ⑵育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。
  ⑶签署化疗知情同意书。
  2 . 4 化疗方案和注意事项(具体方案见附件 Ⅵ、Ⅶ)
  ⑴推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。与单药化疗相比,联合化疗通常有更好的客观缓解率和疾病至进展时间,然而联合化疗的毒性较大且生存获益有限。此外,序贯使用单药能降低患者需要减小剂量的可能性。需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者选择联合化疗,耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者选择单药序贯化疗。
  ⑵常用单药包括:蒽环类,如多柔比星、表柔比星、吡柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星;紫杉类,如紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇;抗代谢药,如卡培他滨和吉西他滨;以及非紫杉类微管形成抑制剂,如长春瑞滨、艾日布林。
  ⑶常用的联合化疗方案包括:环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶(FAC/CAF);氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC);环磷酰胺、吡柔比星和氟尿嘧啶(CTF);多柔比星、环磷酰胺(AC);表柔比星、环磷酰胺(EC);多柔比星联合多西他赛或紫杉醇(AT);环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶(CMF);多西他赛联合卡培他滨;吉西他滨联合紫杉醇。
  ⑷其他有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷、长春花碱、米托蒽醌和氟尿嘧啶持续静脉给药方案。
  ⑸标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药,但由于缺乏总生存期方面的差异,应该采用长期化疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量。
  ⑹蒽环类药物有心脏不良反应,使用时须评估LVEF,至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但LVEF<45%或较基线下降>15%,首先停药,充分评估患者的心脏功能,后续治疗应该慎重。尽管早期有临床试验提示同时使用右丙亚胺和蒽环类药物可能会降低化疗的客观有效率,但是荟萃分析显示右丙亚胺会引起较重的粒细胞减少,但是并未降低化疗的疗效,且可使心力衰竭的发生率降低约70%。
  3 HER-2阳性的晚期乳腺癌治疗的临床指南
  3.1 适应证
  HER-2/neu阳性的复发或转移性乳腺癌。H E R - 2 的规范化检测和阳性的判定应参照 ASCO/CAP指南或中国相关的指南。
  ⑴ H E R - 2 / n e u 阳性是指免疫组化检测为(+++),或荧光原位杂交法(FISH)或者色素原位杂交法(CISH)显示HER-2基因扩增。
  ⑵免疫组化检测HER-2为(++)的患者,应该进一步行FISH或CISH检测明确是否有基因扩增。
  3.2 相对禁忌证
  ⑴治疗前LVEF<50%。
  ⑵同时进行蒽环类化疗。
  ⑶治疗过程中,LVEF较基线下降≥15%。
  3.3 治疗前谈话
  ⑴在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可以提高客观有效率和中位PFS,而且可延长患者的总生存期。
  ⑵曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂,经10 年以上的临床应用总体安全性良好,但有可能影响心脏射血功能和增加充血性心力衰竭的机会。
  ⑶曲妥珠单抗价格贵,HER-2/neu状态确认的重要性及其检测费用。 ⑷如果解救阶段停用分子靶向治疗,可能会导致肿瘤反弹。在经济支付能力方面应与患者充分沟通。
  3.4 治疗前准备
  ⑴准确的HER-2/neu检测。有条件尽量行转移灶的再次活检,以证实转移灶的 HER-2状态是否有转变。并可将原手术组织的标本和转移灶标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。
  ⑵心功能检查(心脏超声或同位素扫描,以前者应用更为普遍)。
  ⑶签署治疗知情同意书。
  3.5 一线治疗方案的选择和注意事项
  ⑴曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨,以及联合多西他赛+帕妥珠单抗。
  ⑵HER-2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌患者中,对病情发展较慢或不适合化疗的患者,可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗。
  ⑶使用期间,每3个月检查1次LVEF。
  3.6 二线治疗方案的选择和注意事项
  在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER-2阳性转移乳腺癌患者中,后续治疗应继续阻滞HER-2通路。
  ⑴可保留曲妥珠单抗,而更换其他化疗药物,如卡培他滨。
  ⑵也可换用拉帕替尼加用其他化疗药物,如卡培他滨。
  ⑶也可停细胞毒药物,而使用两种靶向治疗药物的联合,如拉帕替尼联合曲妥珠单抗,或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(目前尚未在国内进行临床试验) ⑷也可考虑使用TDM-1。
 

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