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髓母细胞瘤是一种好发于小脑蚯部,有很强增生能力的恶性肿瘤(WHOIV),多在儿童时期发病,侵袭性高,早期即容易发生脑脊液播散。髓母细胞瘤(Medulloblastoma)首先由Bailey和Cushing命名,他们设想肿瘤是来源于具有向神经元和神经胶质细胞双向分化潜 能的髓母细胞(Medulloblast),因此采用这个名称。不过髓母细胞只是概念中的细胞,并未在组织发生学中实际观察到,关于Medlloblastoma(髓母细胞瘤)的细胞来源依然有很多争论,但普遍观点是认为这种细胞来源于具有多向分化潜能,特别是向神经系统分化潜能的干细胞。

  
   

 

发病原因

髓母细胞瘤的细胞起源目前尚不清楚,有观点认为这种肿瘤来源于小脑的外颗粒层细胞,也有认为髓母细胞瘤来源于后髓帆。髓母细胞瘤中最常见的基因突变为17p,17p是17号染色体长臂上的等臂染色体,在1/3-2/3的髓母细胞瘤中均可见这种突变。这个部位的突变也常见于包括白血病在内的其他肿瘤。伴随同臂染色体17p带来的是著名的抑癌基因P53所在的17号染色体短臂(17p13.1)的遗传物质丢失。然而,有研究表明P53的丢失或损伤与髓母细胞瘤的发病并无明显关联。目前正在对P53的功能改变是来源于17号染色体短臂的遗传物质还是其本身具有的抑癌因子进行研究。

 

发病部位

儿童发病的髓母细胞瘤几乎都发生于小脑蚯部或后髓帆,1/3局限于小脑蚯部,1/3浸润脑干,1/3除了小脑蚯部以外向小脑半球发展,局限于小脑半球的比例较低。发病年龄越高,就越多见小脑半球发病,成人髓母细胞瘤的约50~60%发生于小脑半球。

典型症状

肿瘤阻塞第四脑室造成的脑积水可导致颅内压升高,具体症状是晨起时的头疼和呕吐,也可见视乳头水肿、情绪低落、乏力等症状。由于婴幼儿无法清楚的表述症状,可能会延误确诊时机。颅骨缝未闭合的婴幼儿可观察到头围增大。脑积水会导致外展神经(第VI脑神经)受限和眼震、外展神经麻痹、复视等局部症状。滑车神经麻痹会造成患者头颈歪斜。肿瘤体积增大对小脑也会造成损害,可见步态不稳等小脑性共济失调症状。可通过辨距和指鼻试验等进行诊断。

 
髓母细胞瘤
 
 

如何确诊

通过CT、MRI(核磁共振)和脑脊液细胞学检查、骨扫描进行临床检查。根据临床症状怀疑是脑肿瘤时,可根据CT和MRI的结果进行诊断,后通过手术切除肿瘤组织,进行病理检查,最终获得确诊。

髓母细胞瘤

治疗方式

髓母细胞瘤的基本治疗手段是通过显微镜下手术切除肿瘤,由于髓母细胞瘤有向周围播种的特点,因此需要辅以化疗和放射线治疗。3岁以上的患儿予以全脑全脊椎放疗并配合化疗,而对于未满3岁的患儿考虑到放射线对大脑的副作用,优先采用化疗。根据美国的临床统计数据,一般风险组(年龄大于3岁、没有颅内散播或术后残留1.5平方厘米)的5年无进展生存率为80%,高风险组为50%。

手术

手术简介

发现肿瘤后,一般是先进行手术,手术的目的是在获得病理组织的同时尽可能将肿瘤全部切除。另外,术前存在脑积水时,也可以使脑脊液恢复循环通畅。全切说来容易,但当肿瘤浸润脑干或重要的血管及神经时,勉强全切就有可能损伤正常的神经功能,因此这种情况下有时也予以部分切除或仅进行活检。当从脑室到脊髓腔的脑脊液通路被肿瘤阻塞时,脑室中潴留的脑脊液会导致颅内压增高,出现被称为“脑积水”的症状。通过肿瘤切除手术仍未改善这种症状时,就需要进行从脑室内置入引流管,将脑脊液引流到体外或腹腔中的分流手术。不过,脑室腹腔分流术有时也是导致肿瘤细胞向腹腔播散的原因之一,应尽可能避免。最近为了改善脑积水,也可以进行第三脑室造瘘术。

手术的并发症

手术并发症一般是伴随眼震的短暂性运动失调症,另外有时也会发生小脑性缄默症。具体症状有淡漠、少语或完全不语,情绪不稳定以及懒动等。伴随缄默征的可能还会有半侧肢体麻痹,即使后组颅神经没有受到损失,也可能会并发吞咽障碍。这些症状可能在术后几小时内出现,持续数周,通常可以完全恢复。但也有意见认为缄默症的发生会影响智力。其他并发症还包括短暂性帕里诺氏综合征和颅内积气等。另外,后颅窝手术的常见并发症是无菌性脑膜炎,通过短期给予肾上腺皮质激素可以缓解。(为了减轻这些并发症,法国等也曾尝试在术前进行新辅助化疗以期缩小肿瘤,但结果不仅并发症没有减少,反而导致了生存率的大幅度降低,因此未再实施)。

化疗

由于大脑存在血脑屏障,传统化疗药物很难通过这层屏障到达脑内。近年虽然明确了顺铂这种大分子量的药物对髓母细胞瘤是有效的,但与通过化疗可以极大改善治疗效果的其他儿童肿瘤相比,儿童脑肿瘤化疗的发展还是落后不少的。

髓母细胞瘤术后单纯依靠放疗的治疗效果并不理想,另外由于放疗造成的种种后遗症也是很大的问题,因此人们也正在尝试降低放疗剂量,同时配合各种化疗的治疗方式。特别是对三岁以下的婴幼儿来说,化疗是优先选择,放疗则要等到患儿年满3岁之后再进行。目前标准风险组的标准化疗方案为顺铂,长春新碱和环磷酰胺的三药联用方案。高风险组一般也采用同样的药物。进行放疗和化疗应该注意的副作用是:贫血、白细胞降低导致的抵抗力低下、血小板减少导致的出血倾向等。与放疗相比,化疗的副作用一般是暂时性的,但化疗可能会导致的远期副作用依然值得注意。例如:大剂量投入顺铂是造成听力丧失或下降的原因;依托泊苷的给药方案不当,会诱发二次原发性白血病(发病率与给药剂量无关,与给药计划有关,例如每周1次的给药会有20%的风险发病),另外,放疗联合大剂量的甲鞍蝶呤时,有时会发生不可逆的脑白质病变,需要严格把握照射剂量与甲鞍蝶呤的给药剂量。

综上所述,这些化疗方案都需要与对儿童化疗有丰富经验与深刻认识的儿科医师协作才可进行。特别是多药联合方案已成为主流,如何使每种药物的效果达到最佳,同时使副作用降到最低是需要认真考量的。

放射线治疗

放射线治疗

对髓母细胞瘤的标准放疗方案为1.8Gy/次,一周5次,全脑全脊髓放疗总剂量为36Gy,另外对后颅窝进行总剂量54Gy的局部放疗。为了降低放疗的后遗症,人们开始尝试降低全脑全脊髓的照射剂量。目前通过配合化疗,一般风险组(年龄大于3岁、没有颅内散播或术 后残留<1.5平方厘米)的标准全脑全脊髓照射剂量为23.4Gy,但对于高风险组(年龄小于等于3岁、有颅内散播或术后残留>1.5平方厘米)来说,标准照射剂量依然定为36Gy。

普通放疗带来的晚期副作用

对大脑进行广范围照射会发生精神发育迟滞,学习能力障碍等。接受放疗的年龄越低,后遗症的程度就越强。其他晚期副作用还包括:全脑放疗带来的垂体功能受损而造成生长激素等分泌不足,在射野内也会产生脑膜瘤、胶质瘤等二次原发癌,脑白质病变,耳蜗受照射导致的听力降低等。另外,在进行全脊髓照射时,高剂量的照射会导致放射性脊髓炎,位于脊髓最下方的女性的卵巢也在照射野范围内,这种情况下容易造成不孕(卵巢的照射剂量仅为4Gy时,30%的年轻女性就会出现永久不孕)。另外,传统的双野对穿放疗对于内耳的照射剂量也很大,应尽量采用斜向四野照射或三维适形等照射方式,有条件可以采用质子放疗 这种精准聚焦的放疗方式。

质子治疗的优势

根据美国宾夕法尼亚大学和麻省总医院等机构以105名髓母细胞瘤患者为对象进行的质子与光子治疗对比的临床研究表明,质子治疗能够明显降低甲状腺功能低下(质子:23%vs.光子:69%)和性激素缺乏的发生率(质子3%,光子21%),还能带来内分泌替代疗法使用率的显著降低(质子:55%vs.光子:79%)以及更好的身高水平。由于耳蜗照射导致的听力丧失的发生率也较之普通放疗更低。因此,对于多发于儿童的髓母细胞瘤来说,质子放疗是可以同时实现肿瘤控制和低副作用的一种先进的放射治疗形式。

质子(左图)与光子(右图)的全脑全脊柱放疗计划对比,总剂量为23.4Gy(相对生物学效应)。质子的全脑全脊髓计划不仅能避免脊柱前方的正常组织受到照射,还能显著降低患者所受到的整体照射剂量。

  髓母细胞瘤

 

 

 
 

目前全世界共有包括质子和重离子在内的粒子线治疗机构共60家,但并不是所有机构都有能力收治儿童患者,我国针对儿童脑肿瘤的质子治疗也尚未开展。另外,儿童脑肿瘤的质子治疗也需要儿科和神经外科的紧密配合,寻找一家有多学科协作能力且经验丰富的质子治疗机构就显得尤为重要了。从全世界来看,日本、德国和美国对儿童髓母细胞瘤的质子治疗开展的很早,已经积累了相对丰富的临床经验和相关数据,因此可以根据实际情况选择上述国家的质子中心接受治疗。

国家 设备类型 治疗费用 
中国 笔形束  约27.8万人民币 
日本 被动散射法,360度旋转机架 约20万人民币 
德国 笔形束,360度旋转机架 约40-45万人民币 
美国 笔形束,360度旋转机架 约70-140万人民币 
 
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